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NK免疫细胞,肿瘤免疫治疗的新方法

更新时间:2020-07-16 17:28:38 浏览量:

NK细胞,即天然杀伤细胞,是一种具有细胞毒性的淋巴细胞,属于天然免疫系统。NK细胞与获得性免疫系统中的细胞毒性T细胞,扮演着附近的角色。NK细胞对病毒感染的细胞,或许肿瘤构成,有着极快的呼应速率。通常情况下,免疫细胞检测到感染细胞外表的MHC,引起细胞因子的释放,从而导致靶细胞裂解或凋亡。但NK细胞有所不同,它们能够在没有抗体或MHC的情况下,辨认这些细胞并进行快速的免疫呼应。关于那些失掉自身标记的MHC-I型的细胞,NK细胞不经过激活就能够进行杀伤。而这些细胞通常是有害的,不能被其他免疫细胞发现并消除,比方细胞毒性T细胞。

NK细胞经过自身外表的激活型和按捺型受体,调理自身的细胞毒性,比方杀伤细胞类免疫球蛋白受体。大部分受体不只表达在NK细胞上,也表达在T细胞上。按捺型受体辨认并结合MHC-I,这样也能够解说NK细胞杀伤那些没有表达MHC-I的细胞。而MHC-I在抗原呈递过程中,激活细胞毒性T细胞。可是,当被感染或变异的细胞,逐步下降表达MHC-I,使它们自身免于被T细胞发现,规避T细胞免疫。而NK细胞正好弥补了这一点。

NK免疫细胞,肿瘤免疫治疗的新方法

虽然NK细胞并不需要肿瘤相关抗原辨认,来调整抗肿瘤的呼应,但NK细胞相同存在免疫检查点的激活或按捺机制。虽然现在在细胞因子治疗办法,以及NK细胞过继转移等方面有所前进,可是,肿瘤细胞表达的针对NK细胞免疫检查点的配体,仍然能够按捺NK细胞介导的肿瘤细胞裂解。所以NK细胞功用缺失,肿瘤逃逸,病情加重。因此现在有一些新的药物被研发出来,针对肿瘤-NK细胞的按捺型免疫检查点,以约束这种按捺作用。

当细胞在病毒感染向肿瘤转化期间,发生了应激压力或DNA损害,就会发生胚系编码配体(germ-line ligand),这些配体能够被NK细胞表达的胚系编码受体(germ-line receptor)辨认。而当细胞出现低表达MHC-I的情况时,就会触发“丢掉自我”杀伤机制。因此为了最大程度地削减对正常细胞或安排的杀伤,有必要微妙的平衡这种激活或按捺的信号,以调理NK细胞的活性。

NK细胞外表激活型的受体包括:天然细胞毒性引发受体(NCRs)、SLAM宗族受体、c型凝集素、CD16(FcγRIII)。例如CD16并不辨认细胞表达的配体,而是辨认细胞结合的IgG抗体的Fc部分,而且独自经过CD16就足够引发强大的激活信号且克服大部分按捺信号,引发NK细胞-抗体介导的ADCC。另外,C型凝集素的同二聚体NKG2D,辨认细胞外表因DNA损害或应激压力而上调的分子。这些激活型受体结合配体后,还能引发细胞因子比方IFN-γ、TNF-α的排泄,其间IFN-γ可诱导周围细胞MHC-I的表达,增强CD8+ T细胞的辨认才能。

NK细胞外表按捺型的受体包括:杀伤细胞免疫球蛋白相似受体(KIRs)、c型凝集素受体(NKG2A/CD94)、白细胞免疫球蛋白相似受体(LILRs)、常见的免疫检查点受体(PD-1、TIM-3、LAG-3、TIGIT)。它们当中大部分的配体,是MHC-I,而广泛表达的MHC-I配体介导的按捺信号,关于NK细胞呼应调理至关重要。这些按捺型受体的表达,因NK细胞亚群不同而不同,比方CD56bright的NK细胞都表达NKG2A/CD94,而不表达KIRs,可是CD56dim的细胞只有约50~60%表达NKG2A/CD94,70~75%表达KIRs。

NK细胞的呼应被这些激活或按捺型的相互作用的平衡微妙地调理,而这些NK细胞受体的表达取决于NK细胞的亚群,以及肿瘤微环境中的细胞因子或可溶性配体。一起,肿瘤细胞表达对应的配体,也依赖于肿瘤类型和微环境。

肿瘤细胞分裂期间,必定程度地引起DNA损害,这会诱导NKG2D和DNAM-1的表达,从而引发NK细胞对肿瘤细胞的杀伤。但是,肿瘤细胞能够经过上调非经典的MHC-I,即HLA-G的表达,结合NK细胞的按捺型受体LIR-1,规避NK细胞的辨认和杀伤。一起,肿瘤细胞也能够经过可溶性的NKG2D的配体,规避杀伤。这些配体经过可变剪切的方法,从肿瘤细胞外表脱落。所以NK细胞难以经过激活型受体NKG2D与其配体结合,也就难以激活对肿瘤细胞的杀伤。一起,这些可溶性的NKG2D配体,能够结合远处近处的NK细胞的NKG2D激活型受体,使其处于继续激活状态,而下降了NK细胞辨认的敏感性。

一些位于肿瘤微环境中的按捺型免疫细胞,比方骨髓衍生按捺细胞(MDSCs)、调理型T细胞(Treg)能够按捺NK细胞的抗肿瘤活性。MDSCs经过排泄按捺型细胞因子IL-10和TGF-β,其间TGF-β能够下调NK细胞外表NKG2D的表达,或许经过细胞触摸的方法,按捺NK细胞的活性。相同的,Treg也能够经过膜外表的TGF-β按捺NK细胞的活性,且Treg也经过竞争性消耗IL-2以削减IL-2对NK细胞的激活。

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